2025年3月3日，中国科学院深圳先进技术研究院的刘陈立与中国科学院上海营养与健康研究所的肖意传联合在《Cell》期刊发表研究论文，标题为“Bacterial immunotherapy leveraging IL-10R hysteresis for both phagocytosis evasion and tumor immunity revitalization”。该研究展示了利用IL-10R滞后效应的细菌免疫疗法，如何有效地逃避吞噬作用并重建肿瘤免疫。

1. 研究背景与目标

本研究通过利用具有双重能力的工程沙门氏菌菌株，揭示出一个独特的潜在机制。具体而言，白介素-10受体（IL-10R）表达的滞后性非线性特征驱动肿瘤浸润的免疫细胞转变为肿瘤特异性的IL-10R高表达状态。细菌利用这一效应来增强肿瘤相关巨噬细胞的IL-10产生，逃避肿瘤相关中性粒细胞的吞噬，并同时激活和扩增已耗竭的肿瘤驻留CD8+T细胞。这种有效的组合不仅能消除肿瘤，还能防止复发，并抑制多种肿瘤类型的转移。对此，人类样本分析表明，IL-10R高表达状态可能是多类人类肿瘤的普遍特征。此研究进一步揭示了细菌免疫疗法在应对实体瘤双重挑战时的未解机制，为肿瘤内免疫调节提供了新的理论框架。

2. 核心机制解析

IL-10R的迟滞效应是通过STAT3正反馈回路诱导IL-10R的高表达（IL-10R高表达），形成特有的非线性迟滞特性。这一特性让肿瘤浸润免疫细胞（如CD8+T细胞、巨噬细胞及中性粒细胞）保持IL-10R的高表达状态，而正常组织由于IL-10浓度不足无法触发这种效应。

细菌的双重功能策略

在免疫逃逸方面，工程菌DB1通过诱导肿瘤相关巨噬细胞（TAM）分泌IL-10，从而抑制肿瘤相关中性粒细胞（TAN）的迁移，减少被吞噬的风险。在免疫激活层面，IL-10能够选择性地激活肿瘤驻留的记忆CD8+T细胞（TRM），恢复其杀伤功能，同时促进PD-1+TIM-3+TRM细胞的增殖和效应分子分泌。

3. 实验验证

工程菌DB1的设计基于氧敏感启动子（Phypo）和LLO蛋白的表达，实现了针对肿瘤的特异性增殖和穿透能力。在8种小鼠模型中，该菌株显著抑制了肿瘤的生长并降低了转移率。关键实验证据表明，中和IL-10或敲除IL-10R信号通路能够完全消除DB1的治疗效果。人类肿瘤样本分析显示，在22/27种肿瘤类型中，CD8+T细胞高表达IL-10R，且IL-10能激活人源性肿瘤浸润T细胞的细胞毒性基因。

4. 临床转化意义

精准治疗策略可以基于IL-10R高表达状态筛选患者，结合工程菌作为活体药物递送载体，实现肿瘤内原位药物释放。同时，联合PD-1抑制剂治疗可能增强疗效，且IL-10R高表达状态或可作为预后生物标志物。

5. 技术创新与局限

本研究在合成生物学应用方面中，利用定量模型指导工程菌的设计，揭示了迟滞效应的数学特征，为理性设计提供了框架。然而，IL-10R滞后的分子机制（如表观遗传调控）、在其他细胞类型中的普遍性，以及对免疫检查点抑制剂耐药肿瘤的适用性仍然需要深入研究。通过阐明IL-10R滞后效应的免疫调控机制，此研究为细菌免疫疗法带来了新的理论突破，推动癌症治疗向“精准调控”方向发展。工程菌DB1的成功验证为实体瘤治疗提供了新型候选方案，体现了定量合成生物学的典范，结合数学模型与实验揭示IL-10R滞后效应的非线性特征，为新一代合成细菌疗法的理性设计奠定了理论基础。

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